Эпигенетический атлас показывает, что мозг стареет неравномерно
Исследователи из Института Салка создали детализированный на сегодняшний день атлас эпигенетических изменений, происходящих в отдельных клетках в процессе старения. Нейродегенеративные заболевания, включая демиелинизирующие расстройства, болезни Паркинсона и различные формы деменции, затрагивают более 57 миллионов человек по всему миру, и ожидается, что это число будет удваиваться каждые 20 лет. Хотя возраст является главным фактором риска, механизмы влияния старения на развитие этих заболеваний до конца не изучены.
Старение характеризуется рядом молекулярных признаков, таких как хроническое воспаление, нарушения работы митохондрий, геномная нестабильность, сбои в протеостазе и эпигенетические изменения – все они связаны с развитием нейродегенеративных патологий. Ранее исследования основывались на анализе больших групп клеток, что не позволяло учитывать различия между отдельными типами клеток, либо фокусировались лишь на отдельных аспектах старения.
Новый атлас, напротив, отражает изменения мозга мыши с учетом конкретных типов клеток и областей мозга, а также показывает, как с возрастом меняются метилирование ДНК, структура генома и активность генов. С помощью пространственного транскриптомного анализа ученые получили данные примерно по 900 тысячам клеток, а также провели подробное профилирование более 200 тысяч отдельных клеток для изучения метилирования и структуры хроматина. В итоге был создан атлас, охватывающий 36 типов клеток и 8 областей мозга. По словам исследователей, одним из неожиданных открытий стало усиление границ топологически ассоциированных доменов (TAD) с возрастом, а также увеличение доступности участков связывания белка CTCF. Эти домены играют важную роль в организации генома, разделяя его на участки, регулирующие взаимодействие генов с управляющими элементами. Белок CTCF связан с границами этих доменов, и его потеря приводит к их нарушению.
Усиление таких границ может изолировать гены от регуляторных элементов, которые обычно контролируют их активность, что указывает на возможные изменения в трехмерной структуре генома с возрастом. Эти перестройки могут существенно влиять на работу генов, особенно тех, которые зависят от удаленных регуляторных взаимодействий в клетках мозга. Кроме того, ученые обнаружили, что с возрастом значительно изменяются транспозабельные элементы – так называемые "прыгающие гены". Обычно их активность подавляется эпигенетическими механизмами, такими как метилирование ДНК и изменения структуры хроматина, однако с возрастом этот контроль ослабевает, и некоторые из них становятся активными.
